Médiocre séminariste « récupéré » par l'abbé Menou-Segrais, curé doyen de Campagne, un village du Nord, l'abbé Donissan doute de ses capacités à assumer sa vocation. Habité par une quête d'absolu, hanté par le mal et l'échec de sa mission, il s'inflige des mortifications et ne parvient pas à établir le contact avec les paroissiens.

Mouchette, seize ans, maîtresse et enceinte du marquis de Cardignan ruiné, le tue d'un coup de fusil, peut-être accidentellement. Elle cherche vainement secours auprès de son autre amant, le médecin et député Gallet, surtout soucieux de sa réputation et du maintien de son foyer.

Alors qu'il marche dans la nuit vers Etaples, Donissan rencontre un maquignon en qui il reconnaît Satan.

Confronté à Mouchette, Donissan, qui a « vu » son crime, l'accable avec sans doute le souci de la ramener à Dieu et de sauver son âme, mais il ne parvient qu'à la pousser au suicide. Donissan s'empare du corps ensanglanté de Mouchette qu'il vient déposer devant l'autel.

À la suite du scandale causé par le geste de Donissan, l'évêque l'envoie à la trappe de Tortefontaine où il devra rester « jusqu'à sa guérison ». Donissan est ensuite nommé curé du hameau de Lumbres où ses fidèles le considèrent comme un saint.

On lui demande de ressusciter un enfant, ce qu'il réussit après avoir offert son salut en échange. Usé par la vie austère qu'il s'impose, harassé de fatigue, Donissan meurt seul dans son confessionnal où Menou-Segrais, qui ne lui a jamais ménagé ses conseils et son amitié, le découvre et lui ferme les yeux.