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Des années en arrière, à la recherche de compagnie, la jeune Ellen prie pour qu'un esprit lui apporte son amour. Un esprit inconnu parlant le dace répond à sa prière et la pousse à se vouer à lui pour l'éternité. Elle accepte et est ensuite prise de violentes convulsions.
Durant l'hiver 1838, Ellen, désormais adulte, vit dans la ville de Wisborg, en Allemagne, avec son mari Thomas Hutter, un clerc de notaire. Dans l'espoir d'obtenir une bonne place chez son employeur Knock, Thomas accepte de se rendre dans les montagnes des Carpates pour aller rencontrer le comte Orlok, reclus et excentrique. Le jeune homme doit lui vendre le Schloss Grünewald, une maison seigneuriale décrépite de la ville. À l'insu de Thomas, Knock a arrangé cela dans le cadre d'un pacte occulte avec Orlok.
Alors que son départ est imminent, Ellen devient craintive et demande à son époux de rester avec elle, avouant qu'avant leur mariage, elle a rêvé qu'elle avait épousé la Mort elle-même en ressentant un grand bonheur. Il balaie ses craintes et part en la laissant aux soins de son ami et riche armateur Friedrich Harding ainsi que son épouse Anna. Arrivé en Transylvanie, Thomas s'arrête dans une auberge pour la nuit après avoir été moqué par des Tziganes. Quelques paysans roumains le défendent de se rendre au château et cette nuit-là, il voit un cortège avec une jeune fille sur un cheval se diriger vers un cercueil dont ils exhument le cadavre. Un homme empale alors sa poitrine avec un pieu de fer, faisant que le corps sursaute de douleur en vomissant.
Se réveillant le lendemain matin, Thomas trouve l'auberge vide et reprend à pied sa route. Le soir, il est invité à monter dans un carrosse sans cocher qui le mène au château où il est accueilli en personne par Orlok. Ce dernier l'invite à dîner tout en montrant son impatience de signer les contrats. Le comte se moque des rituels des villageois dont Thomas lui fait part. Après s'être blessé avec un couteau, Orlok l'hypnotise et boit son sang, se révélant être un vampire. La nuit suivante, il fait signer d'autres documents à Thomas tout en emportant un médaillon contenant une mèche de cheveux d'Ellen. Thomas exige alors de rentrer chez lui, car il se dit être en proie à de terribles cauchemars mais son hôte lui ordonne de rester jusqu'à ce qu'il ne soit plus malade. Plus tard, Thomas trouve Orlok endormi dans son cercueil et tente de le tuer avec une pioche mais le vampire se réveille et contre-attaque. Fuyant les loups du comte, Thomas tombe dans une rivière dont le cours d'eau l'emporte avant d'être trouvé et soigné par des religieuses. Ces dernières arrivent à le guérir du mal d'Orlok mais elles le supplient de rester en sécurité. Thomas décide de retourner à Wisborg pour protéger Ellen. Pendant ce temps, Orlok navigue vers Wisborg dans un cercueil rempli de terre funéraire et de rats infestés de peste, ce qui décime l'équipage du navire avant qu'il ne s'attaque au capitaine descendu dans la cale pour se débarrasser de la cargaison.
De son côté, Ellen connaît des périodes de somnambulisme ainsi que des convulsions, que Wilhelm Sievers, son médecin, a du mal à traiter. Alors que les épisodes s'aggravent, Sievers se tourne vers son mentor Albin Eberhart Von Franz, un brillant scientifique ostracisé pour ses croyances à l'occulte. Von Franz en déduit qu'Ellen est sous l'emprise de Nosferatu, un vampire démoniaque porteur de la mort. Friedrich est sceptique, croyant que ses symptômes proviennent de l'anxiété liée à l'absence de Thomas. On apprend plus tard que Knock s'est fait interner pour folie. Sievers et Von Franz fouillent le bureau de Knock, persuadés qu'Ellen et lui sont tous les deux influencés par le même esprit. Ils découvrent via les différents objets occultes que Nosferatu n'est autre qu'Orlok lui-même.
Thomas arrive enfin à Wisborg au moment même où Orlok débarque avec son navire qui propage la peste. Knock s'échappe de sa cellule et escorte son maître au Schloss Grünewald. Le vampire apparaît alors à Ellen dans un rêve, la narguant qu'il a trompé Thomas pour qu'il signe les papiers de divorce en échange d'une bourse d'or. Orlok l'avertit qu'elle doit approuver le divorce, lui donnant deux nuits supplémentaires pour se décider. Il la menace de s'en prendre à tous ceux qui lui sont proches. La nuit suivante, Orlok tue la femme et les deux filles de Friedrich. Ce dernier, fou de chagrin, meurt ensuite de la peste en commettant un acte nécrophile après s'être rendu au caveau familial.
Après avoir discuté en privé avec Ellen, Von Franz planifie une expédition avec Thomas et Sievers pour détruire le lieu de repos d'Orlok. En réalité, il a découvert que le seul moyen de détruire le monstre est de sacrifier volontairement une jeune fille. Ellen accepte d'endosser ce rôle et convoque psychiquement Orlok dans sa chambre où ils ont des relations sexuelles après lui avoir bu son sang. Au Schloss Grünewald, les trois hommes trouvent inopinément Knock dans le cercueil d'Orlok et le tuent, et alors que Von Franz procède à l'incendie de toute la crypte, Thomas comprend qu'il a été dupé par cette diversion. Le docteur et lui se précipitent pour sauver Ellen. Alors que le soleil est sur le point de se lever, la jeune femme réussi à garder le comte auprès d'elle jusqu'au chant du premier coq. Orlok commence alors à dépérir jusqu'à l'état de décomposition et meurt.
Von Franz, Thomas et Sievers arrivent pour trouver Ellen morte, entrelacée avec Nosferatu.
Albin Eberhart Von Franz récupère le chat dans ses bras puis se tourne vers la fenêtre. Son visage se reflète dans un miroir avec l'ombre d'une croix sur sa joue.
Le film est un remake des films Nosferatu : l’original de Friedrich Wilhelm Murnau d'après un scénario d’Henrik Galeen et son remake de 1979, réalisée par Werner Herzog. Le personnage d'Orlok, tout comme Dracula, est une imitation de Vlad III l'Empaleur tel que raconté dans la légende. Inspiré par le fait qu'Orlok était un ancien comte roumain, Robert Eggers prend la décision de lui faire parler le dace, une langue morte parlée en Dacie, dans le film« Quand il fait ses incantations, il parle le dace, une langue morte. Les Daciens étaient à peu près le peuple qui est devenue l’ethnie des Roumains en Roumanie. Robert Eggers a également exploré le travail du neurologue français Jean-Martin Charcot et ses découvertes sur le concept d’« hystérie ». Trois films d’Andrzej Żuławski sont des influences directes pour le film : Possession (1981), Le Diable (1972) et La Troisième Partie de la nuit (1971).